ფონი

ეზეტიმიბი არის ქოლესტერინის შეწოვის ძლიერი და ახალი ინჰიბიტორი [1].

ქოლესტერინი არის ლიპიდური მოლეკულა და საჭიროა მემბრანის სტრუქტურული მთლიანობისა და სითხის შესაქმნელად და შესანარჩუნებლად. ასევე, ის ემსახურება როგორც D ვიტამინის, ნაღვლის მჟავების და სტეროიდული ჰორმონების წინამორბედს.

დიფერენცირებულ Caco-2 უჯრედებში, რომლებიც ინკუბირებულია კაროტინოიდით (1 μM), ეზეტიმიბი (10 მგ/ლ) აფერხებდა კაროტინოიდების ტრანსპორტირებას ɑ-კაროტინისა და β-კაროტინის 50%-იანი ინჰიბიციით. ასევე, ის აფერხებდა β-კრიპტოქსანტინის, ლიკოპენის და ლუტეინის:ზეაქსანტინის (1:1) ტრანსპორტირებას. ამავდროულად, ეზეტიმიბი აფერხებდა ქოლესტერინის ტრანსპორტირებას 31%-ით. ეზეტიმიბი ამცირებდა ზედაპირული რეცეპტორების SR-BI, ATP დამაკავშირებელი კასეტის გადამტანის, A ქვეოჯახის (ABCA1), Niemann-Pick ტიპის C1 Like 1 პროტეინის (NPC1L1) და რეტინოიდური მჟავის რეცეპტორის (RAR)γ, სტეროლის მარეგულირებელი ელემენტის დამაკავშირებელი პროტეინების ექსპრესიას SREBP. -1 და SREBP-2, და ღვიძლის X რეცეპტორი (LXR)β [3].

აპოლიპოპროტეინ E ნოკაუტში (apoE-/-) თაგვებში ეზეტიმიბი (3 მგ/კგ) აფერხებდა ქოლესტერინის აბსორბციას 90%-ით. ეზეტიმიბი ამცირებს პლაზმაში ქოლესტერინს, ზრდის HDL დონეს და აფერხებს ათეროსკლეროზის პროგრესირებას [1]. ადამიანებზე III ფაზის კვლევებში ეზეტიმიბი (10 მგ) მნიშვნელოვნად ამცირებს LDL ქოლესტერინის, მთლიანი ქოლესტერინის და ტრიგლიცერიდების დონეს და ზრდის HDL ქოლესტერინის დონეს [2].

ცნობები:
[1]. Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al. ეზეტიმიბი, ქოლესტერინის შთანთქმის ძლიერი ინჰიბიტორი, აფერხებს ათეროსკლეროზის განვითარებას ApoE ნოკაუტ თაგვებში. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21 (12): 2032-2038.
[2]. Clader JW. ეზეტიმიბის აღმოჩენა: ხედი რეცეპტორის გარედან. J Med Chem, 2004, 47 (1): 1-9.
[3]. A-ს დროს Dawson HD, Harrison EH. კაროტინოიდების ტრანსპორტი მცირდება და ლიპიდური გადამტანების SR-BI, NPC1L1 და ABCA1 ექსპრესია დაქვეითებულია Caco-2 უჯრედებში, რომლებიც მკურნალობენ ეზეტიმიბით. J Nutr, 2005, 135 (10): 2305-2312.

აღწერა

ეზეტიმიბი (SCH 58235) არის ქოლესტერინის შთანთქმის ძლიერი ინჰიბიტორი. ეზეტიმიბი არის Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) ინჰიბიტორი და არის ძლიერი Nrf2 აქტივატორი.

ინ ვიტრო

ეზეტიმიბი (Eze) მოქმედებს როგორც ძლიერი Nrf2 აქტივატორი ციტოტოქსიურობის გარეშე. ეზეტიმიბი აძლიერებს Nrf2-ის ტრანსაქტივაციას, როგორც ეს გამოვლინდა ლუციფერაზას რეპორტიორის ანალიზით. ეზეტიმიბი ასევე არეგულირებს Nrf2 სამიზნე გენებს, მათ შორის GSTA1, ჰემე ოქსიგენაზა-1 (HO-1) და Nqo-1 Hepa1c1c7 და MEF უჯრედებში. ეზეტიმიბი არეგულირებს Nrf2 სამიზნე გენებს Nrf2+/+ MEF უჯრედებში, ხოლო ეს ინდუქცია მთლიანად დაბლოკილია Nrf2-/- MEF უჯრედებში. ერთად აღებული, ეზეტიმიბი მოქმედებს როგორც ახალი Nrf2 ინდუქტორი ROS-ისგან დამოუკიდებელი გზით[1]. ადამიანის huh7 ჰეპატოციტები წინასწარ მკურნალობენ ეზეტიმიბით (10μM, 1 სთ) და ინკუბირებულია პალმიტის მჟავით (PA, 0.5 მმ, 24 სთ) ღვიძლის სტეატოზის გამოსაწვევად. ეზეტიმიბით მკურნალობა მნიშვნელოვნად ასუსტებს PA-ის ტრიგლიცერიდების (TG) დონეებს, რაც შეესაბამება ჩვენს ცხოველთა კვლევას. PA მკურნალობამ გამოიწვია ATG5, ATG6 და ATG7 mRNA ექსპრესიის დაახლოებით 20%-ით შემცირება, რომელიც გაიზარდა ეზეტიმიბით მკურნალობით. გარდა ამისა, ეზეტიმიბით მკურნალობამ მნიშვნელოვნად გაზარდა PA-ით გამოწვეული LC3 ცილის სიმრავლის შემცირება[2].

MCE-მ დამოუკიდებლად არ დაადასტურა ამ მეთოდების სიზუსტე. ისინი მხოლოდ ცნობისთვისაა.

ეზეტიმიბის (ეზე) მიღება ამცირებს თაგვების ღვიძლის წონას, რომლებიც იკვებებიან მეთიონინის და ქოლინის დეფიციტის (MCD) დიეტით. ეს შეესაბამება ეზეტიმიბის სასარგებლო ეფექტს ღვიძლის სტეატოზის დროს. ღვიძლის ჰისტოლოგია აჩვენებს გამოხატულ მრავალჯერადი მაკროვეზიკულური ცხიმის წვეთებს MCD დიეტაზე მყოფ თაგვებში, მაგრამ ეზეტიმიბით მკურნალობა საგრძნობლად ამცირებს ამ წვეთების რაოდენობას და ზომას. გარდა ამისა, ღვიძლის ფიბროზი თაგვებში, რომლებიც იკვებებიან MCD დიეტით, მნიშვნელოვნად შესუსტებულია ეზეტიმიბით[1]. სისხლში და ღვიძლის ლიპიდების დონე, მათ შორის TG, თავისუფალი ცხიმოვანი მჟავები (FFA) და მთლიანი ქოლესტერინი (TC) მნიშვნელოვნად შემცირებულია ეზეტიმიბით ნამკურნალებ OLETF ვირთხებში. უფრო მეტიც, OLETF ვირთხები აჩვენებენ შრატში გლუკოზის, ინსულინის, HOMA-IR, TG, FFA და TC უფრო მაღალ დონეს, ვიდრე LETF ცხოველებში, რაც მნიშვნელოვნად მცირდება ეზეტიმიბის მიერ. გარდა ამისა, ჰისტოლოგიურმა ანალიზმა აჩვენა, რომ OLETF საკონტროლო ვირთხებმა აჩვენეს უფრო დიდი ლიპიდური წვეთები ჰეპატოციტებში, ვიდრე ასაკობრივად შესატყვისი LETO კონტროლები, რომლებიც დასუსტებულია ეზეტიმიბის მიღებით [2].

შენახვა

ქიმიური სტრუქტურა