აღწერა

ლენალიდომიდი (CC-5013) არის ტალიდომიდის წარმოებული და პერორალურად აქტიური იმუნომოდულატორი.ლენალიდომიდი (CC-5013) არის უბიკვიტინ E3 ლიგაზა ცერებრონის (CRBN) ლიგანდი და იწვევს ლიმფოიდური ტრანსკრიფციის ორი ფაქტორის, IKZF1 და IKZF3, სელექტიურ უბიკვიტინაციას და დეგრადაციას CRBN-CRL4 უბიკვიტინ ლიგაზას მიერ.ლენალიდომიდი (CC-5013) კონკრეტულად აფერხებს B-უჯრედოვანი ლიმფომების ზრდას, მათ შორის მრავლობითი მიელომას, და იწვევს IL-2-ის გამოყოფას T უჯრედებიდან.

ფონი

ლენალიდომიდი (ასევე ცნობილი როგორც CC-5013), თალიდომიდის პერორალური წარმოებული, არის ანტინეოპლასტიკური აგენტი, რომელიც ავლენს სიმსივნის საწინააღმდეგო აქტივობას სხვადასხვა მექანიზმების მეშვეობით, მათ შორის იმუნური სისტემის გააქტიურება, ანგიოგენეზის ინჰიბირება და პირდაპირი ანტინეოპლასტიკური ეფექტები.იგი ფართოდ იქნა შესწავლილი მრავლობითი მიელომისა და მიელოდისპლასტიკური სინდრომის, ასევე ლიმფოპროლიფერაციული დარღვევების სამკურნალოდ, მათ შორის ქრონიკული ლიმფოციტური ლეიკემია (CLL) და არაჰოჯკინის ლიმფომი.ბოლო კვლევების თანახმად, ლნალიდომიდი ხელს უწყობს და აღადგენს იმუნური სისტემის ფუნქციონირებას CLL პაციენტებში ლეიკემიურ ლიმფოციტებში კოსტიმულატორული მოლეკულების გადაჭარბებული ექსპრესიის ინდუცირებით, რათა აღდგეს ჰუმორული იმუნიტეტი და იმუნოგლობულინების წარმოება, ასევე აუმჯობესებს T უჯრედებისა და ლეიკემიური უჯრედების უნარს, შექმნან სინაფსები T-თან. ლიმფოციტები.

მითითება

ანა პილარ გონსალეს-როდრიგესი, ანხელ რ. პაიერი, ანდრეა აცებეს-ჰუერტა, ლეტიცია ჰერგო-ზაპიკო, მონიკა ვილა-ალვარესი, ესთერ გონსალეს-გარსია და სეგუნდო გონსალესი.ლენალიდომიდი და ქრონიკული ლიმფოციტური ლეიკემია.BioMed Research International 2013 წ.

ინ ვიტრო

ლენალიდომიდი ძლიერად ასტიმულირებს T უჯრედების პროლიფერაციას და IFN-სγ და IL-2 წარმოება.ნაჩვენებია, რომ ლენალიდომიდი თრგუნავს პრო-ანთებითი ციტოკინების TNF- წარმოებას.α, IL-1, IL-6, IL-12 და ზრდის ანთების საწინააღმდეგო ციტოკინის IL-10 გამომუშავებას ადამიანის PBMC-ებიდან.ლენალიდომიდი არეგულირებს IL-6-ის წარმოებას პირდაპირ და ასევე აინჰიბირებს მრავლობითი მიელომას (MM) უჯრედებს და ძვლის ტვინის სტრომული უჯრედების (BMSC) ურთიერთქმედებას, რაც ზრდის მიელომის უჯრედების აპოპტოზს[2].დოზადამოკიდებული ურთიერთქმედება CRBN-DDB1 კომპლექსთან შეინიშნება თალიდომიდთან, ლენალიდომიდთან და პომალიდომიდთან, IC50 მნიშვნელობებით ~30μM, ~ 3μM და ~ 3μM, შესაბამისად, ეს შემცირებული CRBN ექსპრესიის უჯრედები (U266-CRBN60 და U266-CRBN75) ნაკლებად რეაგირებენ, ვიდრე მშობლების უჯრედები ანტიპროლიფერაციულ ეფექტებზე ლენალიდომიდი დოზა-რეაქციის დიაპაზონში 0.01-დან 10-მდე.μM[3].ლენალიდომიდი, ტალიდომიდის ანალოგი, ფუნქციონირებს როგორც მოლეკულური წებო ადამიანის E3 ubiquitin ligase cereblon-სა და CKI-ს შორის.α ნაჩვენებია, რომ იწვევს ამ კინაზის უბიკვიტინაციას და დეგრადაციას, რითაც სავარაუდოდ კლავს ლეიკემიურ უჯრედებს p53 გააქტიურებით.

ლენალიდომიდის ტოქსიკურობა 15, 22,5 და 45 მგ/კგ-მდე დოზებით IV, IP და PO შეყვანის გზებით.შეზღუდული ხსნადობით ჩვენს PBS დოზირების საშუალებებში, ლენალიდომიდის ეს მაქსიმალური მიღწევადი დოზები კარგად გადაიტანება გარდა თაგვის ერთი სიკვდილის (ოთხი მთლიანი დოზირებიდან) 15 მგ/კგ IV დოზით.აღსანიშნავია, რომ სხვა ტოქსიკურობა არ შეინიშნება კვლევაში 15 მგ/კგ IV დოზებით (n=3) ან 10 მგ/კგ (n=45) ან სხვა დოზის დონეზე IV, IP და PO გზებით.

შენახვა

ქიმიური სტრუქტურა

დაკავშირებული ბიოლოგიური მონაცემები

დაკავშირებული ბიოლოგიური მონაცემები