LOXO-101 1223403-58-4
ფონი
IC50: ნანომოლური დაბალი დიაპაზონი TRK ოჯახის ყველა წევრის ინჰიბირებისთვის
LOXO-101 არის ტროპომიოზინის რეცეპტორული კინაზების (TRK) ინჰიბიტორი.
ნეიროტროფინის რეცეპტორების TRK ოჯახი და მათი ნეიროტროფინის ლიგანდები არეგულირებენ ნეირონების ზრდას, დიფერენცირებას და გადარჩენას.
ინ ვიტრო: წინა კვლევაში, LOXO-101 შეაფასეს მიზნობრივი კინაზას ფერმენტის ინჰიბირებისთვის არა TRK კინაზების პანელზე 1000 ნმ და ATP კონცენტრაციებში კმ გარშემო. შედეგებმა აჩვენა, რომ LOXO-101– ს ჰქონდა 50% –ზე მეტი ინჰიბირება მხოლოდ ერთი არა – TRK კინაზისთვის, რომელიც იყო TNK2, IC50– ით 576 nM. უფრო მეტიც, აქ არ ყოფილა შესაბამისი HERG ინჰიბირება და არც ხანგრძლივი QT დაკვირვება [1].
ინ ვივო: ცხოველებზე ჩატარებულმა გამოკვლევამ აჩვენა, რომ LOXO-101- ს შეუძლია ინ ვივო სიმსივნის ზრდის დათრგუნვა. ატიმური შიშველი თაგვები, რომლებსაც გაუკეთეს KM12 უჯრედები, დღეში პერორალურად მკურნალობდნენ LOXO-101– ით 2 კვირის განმავლობაში და დაფიქსირდა დოზაზე დამოკიდებული სიმსივნის ინჰიბირება, რაც მიუთითებს LOXO-101– ის შესაძლებლობა შეაჩეროს in vivo სიმსივნის ზრდა [1].
კლინიკური კვლევა: მულტიცენტრული I ფაზის დოზა-ესკალაციის შესწავლა მოწინავე მყარი სიმსივნის მქონე პაციენტებში (ClinicalTrials.gov No. NCT02122913) ჩატარდა 2014 წელს LOXO-101- ის უსაფრთხოების და PK- ს შესაფასებლად. პაციენტებს დოზირებენ დღეში ერთხელ ან ორჯერ, ესკალაციის ჯგუფებში 28 დღის უწყვეტი დოზირებით. წინასწარი PK და უსაფრთხოების მონაცემები მიუთითებს, რომ LOXO-101– ის უფასო პლაზმური დონე ბიოლოგიურად შესაბამისი კონცენტრაციით არის TRK ონკოგენების ინჰიბირების მიზნით. ამ კვლევაში, პირველ და ერთადერთ პაციენტს აჩვენა TRK შერწყმა და სწრაფი კლინიკური სიმსივნის უკუგანვითარება, რაც დაფიქსირდა LOXO-101- ის მკურნალობის დროს [1].
მითითება:
[1] Doebele RC და სხვები. ონკოგენული NTRK შერწყმა რბილი ქსოვილების სარკომით დაავადებულ პაციენტში ტროპომიოზინთან დაკავშირებული კინაზის ინჰიბიტორზე LOXO-101 რეაგირებით. კიბო დისკოვი. 2015 წლის ოქტომბერი; 5 (10): 1049-57.
აღწერა
Larotrectinib (LOXO-101) არის ATP კონკურენტუნარიანი, ტროპომიოზინთან დაკავშირებული კინაზების (TRK) ოჯახის რეცეპტორების შერჩევითი ინჰიბიტორი, დაბალი ნანომოლური 50% ინჰიბიტორული კონცენტრაციით სამივე იზოფორმის (TRKA, B და C) წინააღმდეგ.
კლინიკური კვლევა
NCT ნომერი | სპონსორი | მდგომარეობა | Დაწყების თარიღი |
ფაზა |
NCT03025360 | ბაიერი | სიმსივნეების თავშესაფარი NTRK Fusion |
|
|
NCT02637687 | ბაიერი | Solid Tumors Harbing NTRK Fusion | 2015 წლის 16 დეკემბერი |
ფაზა 1 | ფაზა 2 |
NCT02122913 | ბაიერი | Solid Tumors Harbing NTRK Fusion | 2014 წლის 4 მაისი |
ფაზა 1 |
NCT03213704 | კიბოს ეროვნული ინსტიტუტი (NCI) | გაფართოებული ავთვისებიანი მყარი ნეოპლაზმა | განმეორებადი ეპენდიმომა | განმეორებადი იუინგის სარკომა + პერიფერიული პრიმიტიული ნეიროექტოდერმალური სიმსივნე არა-ჰოჯკინის ლიმფომა | განმეორებადი ოსტეოსარკომა | განმეორებადი რაბდოიდული სიმსივნე | განმეორებადი რაბდომიოსარკომა | მორეციდივე რბილი ქსოვილების სარკომა | ცეცხლგამძლე ეპენდიმომა | ცეცხლგამძლე იუვინის სარკომა + პერიფერიული პრიმიტიული ნევროექტოდერმული სიმსივნე | ავთვისებიანი გლიომა | ცეცხლგამძლე ავთვისებიანი მყარი სიმსივნე | 2017 წლის 24 ივლისი |
ფაზა 2 |
NCT02465060 | კიბოს ეროვნული ინსტიტუტი (NCI) | გაფართოებული ავთვისებიანი მყარი ნეოპლაზმა | შარდის ბუშტის კარცინომა | მკერდის კარცინომა | საშვილოსნოს ყელის კარცინომა | მსხვილი ნაწლავის კარცინომა | კოლორექტალური კარცინომა | ენდომეტრიუმის კარცინომა | საყლაპავის კიბო | კუჭის კარცინომა | გლიომა | თავისა და კისრის კარცინომა | თირკმლის კარცინომა | | ავთვისებიანი საშვილოსნოს ნეოპლაზმა | მელანომა | საკვერცხის კარცინომა | პანკრეასის კარცინომა | პლაზმური უჯრედების მიელომა | პროსტატის კარცინომა | სწორი ნაწლავის კარცინომა | განმეორებითი შარდის ბუშტის კარცინომა | განმეორებითი მკერდის კარცინომა | განმეორებითი საშვილოსნოს ყელის კარცინომა | განმეორებითი კოლერცინალური კოლორტინალური | | განმეორებადი გლიომა | განმეორებითი თავისა და კისრის კარცინომა | განმეორებითი ღვიძლის კარცინომა | განმეორებითი ფილტვის კარცინომა | მორეციდივე ლიმფომა | განმეორებადი ავთვისებიანი მყარი ნეოპლაზმა | მორეციდივე მელანომა | განმეორებადი საკვერცხის კარცინომა | განმეორებითი პანკრეასის კარცინომა | განმეორებადი კარცინომა | განმეორებადი თანხლებით | მორეციდივე კანის კარცინომა | მორეციდივე ფარისებრი ჯირკვალი კიბო | 2015 წლის 12 აგვისტო |
ფაზა 2 |
NCT03834961 | ბავშვთა ონკოლოგიის ჯგუფი | კიბოს ეროვნული ინსტიტუტი (NCI) | ცენტრალური ნერვული სისტემის ნეოპლაზმა | ინფანტილური ფიბროსარკომა | მორეციდივე მწვავე ლეიკემია | ცეცხლგამძლე მწვავე ლეიკემია | მყარი ნეოპლაზმა | 2019 წლის 18 სექტემბერი |
ფაზა 2 |
NCT04142437 | ბაიერი | ადგილობრივად მოწინავე ან მეტასტაზური მყარი სიმსივნე, რომელიც შეიცავს NTRK გენის შერწყმას | 2020 წლის 3 აპრილი |
|
NCT03155620 | კიბოს ეროვნული ინსტიტუტი (NCI) | ავთვისებიანი მყარი ნეოპლაზმა | Ann Arbor Stage III Non-Hodgkin Lymphoma | Ann Arbor Stage IV Non-Hodgkin Lymphoma | ჰისტიოციტური სარკომა | არასრულწლოვანი ქსანთოგრანულომა | Langerhans Cell Histiocytosis | ავთვისებიანი გლიომა | განმეორებადი ბავშვთა რეაბორდიოზი | მორეციდივე ჰეპატობლასტომა | განმეორებადი ლანგერჰანსული უჯრედების ჰისტოციტოზი | განმეორებადი ავთვისებიანი ჩანასახის უჯრედის სიმსივნე | განმეორებადი ავთვისებიანი მყარი ნეოპლაზმა | განმეორებადი მედულობლასტომა | განმეორებადი ნევრობლასტომა | განმეორებადი არაჰოჯკინის ლიმფომა | განმეორებადი თანხლებით | განმეორებადი რბილი ქსოვილის სარკომა | ცეცხლგამძლე იუინგის სარკომა | ცეცხლგამძლე გლიომა | ცეცხლგამძლე ჰეპატობლასტომა | ცეცხლგამძლე ლანგერჰანს უჯრედული ჰისტიოციტოზი | ცეცხლგამძლე ავთვისებიანი სასქესო უჯრედის სიმსივნე | ცეცხლგამძლე ავთვისებიანი მყარი ნეოპლაზმა | ცეცხლგამძლე მედულობლასტომი | ctory პერიფერიული პრიმიტიული ნეიროექტოდერმალური სიმსივნე | ცეცხლგამძლე პირველადი ცენტრალური ნერვული სისტემის ნეოპლაზმა | ცეცხლგამძლე რაბდოიდული სიმსივნე | ცეცხლგამძლე რაბდომიოსარკომა | რაბდოიდული სიმსივნე | III ეტაპი Osteosarcoma AJCC v7 | ეტაპი III რბილი ქსოვილი Sarcomos Staca V7 | AJCC v7 | | ეტაპი IVA Osteosarcoma AJCC v7 | ეტაპი IVB Osteosarcoma AJCC v7 | ვილმსის სიმსივნე | 2017 წლის 24 ივლისი |
ფაზა 2 |
ქიმიური სტრუქტურა
წინადადება 18 დამტკიცებული ხარისხის თანმიმდევრულობის შეფასების პროექტები 4და 6 პროექტების დამტკიცება მიმდინარეობს.
ხარისხის მართვის თანამედროვე საერთაშორისო სისტემამ საფუძველი ჩაუყარა გაყიდვებს.
ხარისხის ზედამხედველობა ატარებს პროდუქტის მთელ ციკლს, ხარისხისა და თერაპიული ეფექტის უზრუნველსაყოფად.
პროფესიული მარეგულირებელი საკითხების ჯგუფი მხარს უჭერს ხარისხის მოთხოვნებს განაცხადისა და რეგისტრაციის დროს.